隨著生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、越來越緊張的生活節(jié)奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素,全球糖尿病發(fā)病率增長非常迅速,糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。2019年中國糖尿病患病人數(shù)達到1.2億,成為世界之最。對于糖尿病患者來說,良好的血糖控制 可以延緩和阻止并發(fā)癥的發(fā)生,胰島素對于糖尿病患者血糖的控制至關(guān)重要。然而一些糖尿病患者對傳統(tǒng)有針胰島素注射方式存在懼怕心理,會因此延遲了規(guī)范注射胰島素的時間,甚至漏打胰島素,從而增加并發(fā)癥發(fā)生的幾率。并且長期有針注射胰島素會造成注射部位皮下脂肪增生,出現(xiàn)硬結(jié)等問題。而高分子微針作為一種新型無痛透皮給藥技術(shù),有效的解決了這一問題。

北京化工大學(xué)郭新東《Sci.Adv.》:無痛貼片!貼一片,血糖穩(wěn)一天

日前,北京化工大學(xué)的郭新東教授課題組,利用高分子微針透皮給藥技術(shù),實現(xiàn)了胰島素的無痛可控透皮給藥,并且進一步通過在同一貼片上集成多種具有不同藥物釋放動力學(xué)的微針,實現(xiàn)更高的胰島素使用效率,降低餐后血糖的波動水平。相關(guān)論文以“A basal-bolus insulin regimen integrated microneedle patch for intraday postprandial glucose control”為題發(fā)表的國際知名期刊《SCIENCE ADVANCES》。

北京化工大學(xué)郭新東《Sci.Adv.》:無痛貼片!貼一片,血糖穩(wěn)一天
集成微針貼片的制備方法以及胰島素的釋放機理

 

集成微針貼片的制備

集成微針貼片(IMP)系統(tǒng)就是將眾多小于1 mm的微針集成到貼片表面,可以有效的突破真皮層,提高藥物的透皮給藥效率,與此同時,由于其較短的長度,不會達到疼痛神經(jīng),因此不會產(chǎn)生痛感,是一種高效,依從性較好的透皮給藥系統(tǒng)。胰島素本身的性質(zhì)也決定了,它需要一種較好的透皮給藥方式。

在選用微針的制備材料的時候,考慮到微針進入身體,因此選用的都是經(jīng)過FDA認(rèn)可的降解途經(jīng)明確的單體與交聯(lián)劑。在此項研究中,選用了生物來源的交聯(lián)劑京尼平和聚合物單體丁二醇二縮水甘油醚,在常溫下實現(xiàn)交聯(lián)過程,以保證胰島素的活性與穩(wěn)定性。在交聯(lián)后水凝膠也可以同時構(gòu)筑起可自支撐的連續(xù)微孔,以實現(xiàn)對胰島素的包埋與可控釋放。

北京化工大學(xué)郭新東《Sci.Adv.》:無痛貼片!貼一片,血糖穩(wěn)一天
高分子微針集成貼片的設(shè)計與表征

 

有了上述凝膠之后,研究者即開始著手制備IMP。臨床研究表明,每天三次的注射胰島素可以有效控制血糖水平。因此研究者希望在同一貼片上通過調(diào)節(jié)微針中cHA顆粒的占比,使其具有不同的釋放動力學(xué),以實現(xiàn)血糖水平的平穩(wěn)控制。將三種微針,通過PVA層與基片連接,使其具有良好的可分離性能。在微針進入皮膚后與基片分離,留在皮膚,結(jié)合三重緩釋,實現(xiàn)胰島素可控釋放。

集成貼片效果的評價

北京化工大學(xué)郭新東《Sci.Adv.》:無痛貼片!貼一片,血糖穩(wěn)一天
高分子微針使用效果的評估。

 

在通過模版法制備得到IMP之后,對其使用效果進行了評價。微針的硬度,對其穿透性能有著重要的影響。所制備的微針可以穿透4層以上的保鮮膜,證明對真皮層優(yōu)良化的透過性,且在分離過程中可以與基底有效分離。在豬皮與活體小鼠皮膚表面實驗也得到了良好的效果。通過測定微針使用處的透皮失水量也表明,使用后透皮性能顯著提高,在5 h后微針使用處便恢復(fù)良好。在細(xì)胞活性試驗中,在48 h后細(xì)胞活性也能達到80 %以上,證明其基本沒有細(xì)胞毒性。在胰島素釋放速率的評價試驗中,也可以看出不同的微針,釋放速率有著顯著的差別,最快的在2 h即可全部釋放,而最慢的,在5 h后仍然表現(xiàn)出較低的釋放速率。最后將此貼片應(yīng)用于患有糖尿病的模型小鼠,在一日三餐的進食情況下,有效的降低了血糖的波動,使其維持在一個合理的水平之內(nèi)。

小結(jié)

目前,已上市胰島素給藥方式均與注射相關(guān)。與這些產(chǎn)品相比,胰島素高分子微針具有生產(chǎn)成本低、無痛給藥、無污染等優(yōu)點。研究者設(shè)計和制造了一種集成式高分子微針貼片,這種微針貼片可以具有良好的透皮性能,且不會對皮膚造成永久性傷害,在結(jié)合胰島素后可實現(xiàn)多種釋放動力學(xué)胰島素的透皮給藥,以更好地覆蓋餐后血糖波動,從而改善日間葡萄糖波動并預(yù)防并發(fā)癥。此研究也為后續(xù),在其他的疾病治療中,多種藥物的可控順序釋放技術(shù)的開發(fā)開辟了新的思路。

全文鏈接:

https://advances.sciencemag.org/content/6/28/eaba7260

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