史林啟/劉陽/郭東升《先進(jìn)材料》:以低氧敏感超分子作船,載藥劃向腫瘤

近年來,以脂質(zhì)體、膠束、聚合物囊泡、多肽納米粒子蛋白質(zhì)、樹狀大分子無機(jī)納米顆粒、納米凝膠碳材料為基礎(chǔ)的藥物遞送系統(tǒng)得到了廣泛的應(yīng)用。然而,這類給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)過于復(fù)雜且重現(xiàn)性較差,不適合實(shí)際使用。而通過主-客體相互作用構(gòu)建的超分子藥物遞送系統(tǒng)(例如環(huán)糊精、杯芳烴和柱芳烴等)為藥物精細(xì)化應(yīng)用提供了新的機(jī)會(huì),該方法可以實(shí)現(xiàn)分子水平上的成分控制,并使藥物定量裝載成為可能。

乏氧是許多實(shí)體惡性腫瘤的典型特征,因?yàn)樗鼈兊难芑惓#[瘤內(nèi)部區(qū)域的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)不足。因此,乏氧靶向給藥系統(tǒng)已成為一種極具希望的腫瘤精確治療策略。目前最常用的方法是通過共價(jià)鍵將一個(gè)乏氧敏感偶聯(lián)物與藥物相連接形成乏氧激活前藥。然而,這種共價(jià)連接策略往往會(huì)面臨許多挑戰(zhàn),包括復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、耗時(shí)且昂貴的合成過程以及共價(jià)連接所帶來潛在的活性變化和毒性。

制備簡單和可重復(fù)性高的新型低氧敏感載體的制備

基于此,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院Huang Fan和南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院史林啟教授、劉陽教授、郭東升教授合作利用超分子方法克服了傳統(tǒng)乏氧激活前藥的局限性(藥物本身不經(jīng)過修飾,而是通過可逆的非共價(jià)相互作用駐留在大環(huán)分子內(nèi)部)設(shè)計(jì)了一種乏氧敏感的分子容器羧化偶氮杯芳烴(CAC4A)。CAC4A對(duì)一系列化療藥物(例如DOX、EPI、THP、DNR和IDA等)均具有很強(qiáng)的結(jié)合作用,進(jìn)一步提高了藥物的溶解度和穩(wěn)定性,證明其作為超分子藥物載體的普適性。更重要的是,在乏氧環(huán)境下主-客體復(fù)合物中CAC4A偶氮基團(tuán)的減少導(dǎo)致藥物與杯芳烴的親和力降低,最終靶向腫瘤釋放藥物(圖1)。

史林啟/劉陽/郭東升《先進(jìn)材料》:以低氧敏感超分子作船,載藥劃向腫瘤
圖1 CAC4A與抗腫瘤藥物的主-客體絡(luò)合形成的超分子前藥及相應(yīng)的缺氧反應(yīng)藥物傳遞機(jī)制的示意圖。

 

CAC4A相比于傳統(tǒng)杯芳烴的優(yōu)點(diǎn)

CAC4A易于制備,便于大規(guī)模生產(chǎn),節(jié)省成本和時(shí)間(杯芳烴與4-氨基苯甲酸在溫和條件下通過重氮偶聯(lián)反應(yīng)僅需2 h就可制備得到);CAC4A具有明確的結(jié)構(gòu)和精確的分子量,減少了質(zhì)量控制的批次與批次之間的可變性;與傳統(tǒng)杯芳烴相比,CAC4A具有較深的空腔,對(duì)疏水藥物具有較高的親和力;4-氨基苯甲酸中的-COOH官能團(tuán)一方面賦予了杯芳烴優(yōu)異的水溶性(0.43 ± 0.02 mg mL?1),另一方面為CAC4A提供錨點(diǎn),以補(bǔ)充空腔對(duì)客體分子(特別是帶正電的物種)的約束力。

更重要的是, CAC4A會(huì)被磷酸二核苷酸煙酰胺腺嘌呤NADPH(一種在腫瘤中低氧條件下過度表達(dá)的還原劑)還原為氨基杯芳烴(圖1),CAC4A中偶氮基團(tuán)的數(shù)目極大地減少,主客體作用消失,實(shí)現(xiàn)藥物的有效釋放。

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圖2 CAC4A作為一個(gè)通用的藥物裝載平臺(tái)

 

低氧條件下實(shí)現(xiàn)藥物和顯影劑可控釋放

為了證明CAC4A在乏氧條件下具有藥物釋放的能力,作者測(cè)試了CAC4A·DOX復(fù)合物在二硫鈉(SDT;一種模擬偶氮還原酶的試劑)的釋放行為。在CAC4A·DOX復(fù)合物中加入0 ~ 400×10?6 M不同濃度的SDT后,主客體絡(luò)合作用消失,DOX的熒光強(qiáng)度逐漸恢復(fù)(圖2e),證明DOX釋放成功。

除藥物釋放外,CAC4A還可用于在腫瘤微環(huán)境中選擇性釋放顯影劑。為了研究CAC4A在腫瘤成像中的作用,選擇SiPcN2作為成像探頭并預(yù)加載形成CAC4A·SiPcN2。在CAC4A·SiPcN2到達(dá)腫瘤位點(diǎn)后,缺氧腫瘤微環(huán)境中存在的生物還原酶會(huì)使CAC4A的偶氮基團(tuán)減少,從而導(dǎo)致SiPcN2的釋放和熒光的恢復(fù)(圖3)。

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圖3 CAC4A·SiPcN2體外熒光成像及缺氧定量分析

 

CAC4A?DOX的體內(nèi)抗腫瘤作用

為了進(jìn)一步證明CAC4A作為一種超分子載體在癌癥治療中的普遍應(yīng)用,作者研究了CAC4A·DOX的抗腫瘤作用。通過CAC4A·DOX與PBS處理的小鼠比較發(fā)現(xiàn),經(jīng)CAC4A·DOX治療的小鼠具有顯著的抗腫瘤作用(圖4)。相比之下,在相同劑量的DOX處理小鼠中,腫瘤抑制作用可忽略不計(jì),表明CAC4A通過優(yōu)化藥物的體內(nèi)分布和增強(qiáng)腫瘤處藥物富集,實(shí)現(xiàn)癌癥治療有效藥物劑量的降低。

史林啟/劉陽/郭東升《先進(jìn)材料》:以低氧敏感超分子作船,載藥劃向腫瘤
圖4 CAC4A·DOX的體內(nèi)抗腫瘤作用

 

 

原文鏈接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201908435

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