微波是指頻率為300MHz-3000GHz的電磁波，作為一種電磁波也具有波粒二象性，對于水和食物等就會吸收微波而使自身發(fā)熱，加熱時(shí)具有選擇性。大家心目中的微波多用于微波爐中加熱飯菜，可熟不知其在有機(jī)合成中也是一把好“火”，相較于傳統(tǒng)的反應(yīng)加熱方法能夠?qū)⒎磻?yīng)速度提高100倍。微波合成指在微波的條件下進(jìn)行有機(jī)合成研究，具有加熱快速、均質(zhì)與選擇性加熱等優(yōu)點(diǎn)，受到有機(jī)合成研究學(xué)者的青睞。
北京大學(xué)藥學(xué)院教授張強(qiáng)與代文兵團(tuán)隊(duì)近期在Advanced Functional materials（IF=16.836）上發(fā)表題為“Strengthened Tumor Photodynamic Therapy Based on a Visible Nanoscale Covalent Organic Polymer Engineered by Microwave Assisted Synthesis”的研究論文。該研究構(gòu)建了一種微波法合成的納米共價(jià)有機(jī)聚合物（nCOP），裝載乏氧促進(jìn)蛋白Trx-1抑制劑PX-12抑制劑用于增強(qiáng)光動力療法，從而激活免疫細(xì)胞，降低腫瘤因乏氧導(dǎo)致的光動力抵抗。
圖1?智能納米遞藥平臺nCOP-PX-12的合成方法與作用機(jī)理
為了促進(jìn)癌癥的光動力療法，這篇文章中通過簡便的微波合成方法制備了含卟啉的納米級COP（nCOP），TAPP作為光敏劑，PVP作為封端劑，并在其中裝載了硫氧還蛋白-1抑制劑PX-12來抑制光動力療法抵抗，增強(qiáng)光動力療法。
【共價(jià)有機(jī)框架的優(yōu)勢與現(xiàn)存問題】
共價(jià)有機(jī)框架（COFs）和共價(jià)有機(jī)聚合物（COPs）是一系列多孔可降解材料，于2005年首次發(fā)現(xiàn)，由可逆縮合反應(yīng)構(gòu)建而成，與配位鍵構(gòu)建的金屬有機(jī)框架（MOFs）相比，COPs穩(wěn)定性更高，無需另外包覆聚合物或磷脂層。除此之外，COPs毒性低，載藥量高，能夠有效釋放藥物，孔徑可調(diào)，表面積大，具有獨(dú)特優(yōu)勢。然而，形狀不規(guī)則、粒徑跨度大、水中分散性差等缺陷限制了COFs在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用。因此，一些納米級COFs或COPs被構(gòu)建來遞送金屬離子、化療藥物或近紅外染料等。傳統(tǒng)的水浴加熱法或室溫反應(yīng)法需要24小時(shí)甚至更長時(shí)間才能得到納米級COFs或COPs，并需要后期進(jìn)一步超聲剝離才能得到分散的COFs，耗時(shí)長且費(fèi)力。微波合成法顯著縮短了反應(yīng)時(shí)間，促進(jìn)了反應(yīng)進(jìn)程。
【光動力療法的原理與現(xiàn)存問題】
光動力療法通過特定波長激光輻照后產(chǎn)生的活性氧（ROS）能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，且能夠激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)進(jìn)而誘發(fā)免疫原性死亡（ICD）。通過ICD方式死亡的腫瘤細(xì)胞能夠釋放抗原和損傷模式分子（DAMPs）如HMGB1等，進(jìn)而誘發(fā)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）激活和免疫細(xì)胞浸潤。
基于PDT的納米材料精準(zhǔn)、高效、低毒，是一種有前景的診療手段。然而，單用PDT很難徹底清除習(xí)慣了乏氧和氧化應(yīng)激的實(shí)體瘤。腫瘤內(nèi)部氧氣濃度低，限制了ROS的產(chǎn)生。激光輻照后，硫氧化還原蛋白-1（Trx-1，分子量12k Da），能夠通過移除ROS和修復(fù)氧化蛋白來發(fā)揮抗氧化功能，研究已經(jīng)報(bào)道了結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌和乳腺癌等中細(xì)胞核內(nèi)Trx-1過度表達(dá)，能夠促進(jìn)乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1α與HIF-1β聚合形成HIF-1，進(jìn)而誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，加劇腫瘤內(nèi)乏氧情況，削弱PDT療法的效果。另外，Trx-1還能夠調(diào)節(jié)NF-κB和VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成。因此，抑制Trx-1表達(dá)與發(fā)揮作用理論上來說可以增敏ROS依賴的腫瘤療法，如PDT、放療和化療等。
為了解決COPs存在的問題與光動力治療的“瓶頸”，本文采用了優(yōu)化的微波合成法合成了pH響應(yīng)釋放藥物的COPs，并通過Trx-1抑制劑PX-12的引入增強(qiáng)光動力療法。
【本文亮點(diǎn)】
（1）?由于含卟啉TAPP，由此制備得到的nCOP-PX-12無論是在體外還是在體內(nèi)均具有可視化性能。
（2）?nCOP-PX-12中設(shè)計(jì)了酸響應(yīng)裂解亞胺基團(tuán)，因此能夠?qū)崿F(xiàn)pH響應(yīng)型藥物釋放。TAPP具有4個(gè)可反應(yīng)的伯胺基團(tuán)，用4-4’-聯(lián)苯二甲醛（BPDA）通過亞胺鍵將TAPP單體交聯(lián)起來，形成pH敏感斷裂的亞胺“手拉手”網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以便在腫瘤微酸環(huán)境中能夠高效釋放藥物。
（3）?釋放的TAPP具有線粒體靶向能力，可在激光輻照后誘發(fā)線粒體依賴性腫瘤細(xì)胞凋亡；釋放的PX-12可通過阻斷硫氧還蛋白1的下游信號通路重塑腫瘤乏氧微環(huán)境。二者聯(lián)合起來可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）和抗原呈遞細(xì)胞（APCs）活化，
（4）?該納米系統(tǒng)表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤蓄積能力和生物安全性。
（5）?單次瘤內(nèi)注射nCOP-PX-12后，用低強(qiáng)度激光輻照即可抑制98.5％的原發(fā)腫瘤、65.3％的遠(yuǎn)端腫瘤和83.2％的肺轉(zhuǎn)移。
在這項(xiàng)研究中，nCOP-PX-12遞送系統(tǒng)在有/無激光照射的情況下在體內(nèi)外進(jìn)行了細(xì)致的研究，包括pH響應(yīng)型藥物釋放、細(xì)胞攝取、光細(xì)胞毒性、ICD和免疫激活，PDT對乏氧4T1腫瘤細(xì)胞的作用、生物分布、鼠三陰性乳腺癌（TNBC）模型中生物安全性和抗腫瘤功效等。總的來說，這項(xiàng)研究不僅開發(fā)了一種制備可視化納米級COPs的微波合成方法，而且設(shè)計(jì)了一種智能納米遞藥平臺并應(yīng)用于增強(qiáng)光動力療法，以克服乏氧腫瘤對傳統(tǒng)PDT的抵抗力（圖1）。
友情提醒：本研究中的微波是經(jīng)過特殊儀器控制的，為單模微波，市售有專門的微波合成儀，大家不要把化學(xué)反應(yīng)放在普通微波爐里進(jìn)行哦，很容易爆炸！
